İlaç Geliştirilmesi

0
74

İlaç Geliştirilmesi ve Keşfedilmesi Nasıl Başlar?

Yeni Bir İlaç Nasıl Geliştirilir, keşf edilmesi gereken ilacın düşünsel bazdan, saptanmasına, sentezlenip somuta indirgenmesine kadar geçen süreyi kapsar. Multidisipliner çalışmaları gerektirir! Bu nedenle, hekim, eczacı, kimyager, sentez ve analitik kimya uzmanları, biyokimyacılar, moleküler ve sellüler biyologlar, farmakologlar, toksikologlar ve bilişim teknolojisi uzmanları bu alanda birlikte çalışırlar…

Yeni Bir İlaç Nasıl Geliştirilir ile ilişkili görseldir.

Gereksinim Duyulan İlacın Hedefinin Belirlenmesi!

  • Tıbbi gereksinimlerinin henüz tamamen karşılanamadığı bir patolojinin saptanması!
  • Söz konusu hastalığın etyopatogenezi, biyolojisi ve ortaya koyduğu tüm mekanizmaların bellenmesi!
  • Tedavi seçeneklerinin belirlenmesi ve yeni mekanizmalar üzerinde çalışılması!
  • Öngörülen modellerin kullanılması ve hedefin doğrulanması!

İlaç Geliştirme Programının Yaşama geçirilmesi!

  • Düşünsel aşama, kaynak tarama, konunun uzmanlarından destek alınması, deneysel modeller oluşturulması, tüm yolakların incelenmesi, genetik ipuçlarının değerlendirilmesi!
  • O hastalıkta kullanılan güncel ilaçlar ve sonuçlarının izlenmesi, denekler üzerinde yapılan farmakolojik çalışmalar, genetik ipuçlarının taranması, deneysel modellerin oluşturulması ve knockout mouse kullanılması hedefin doğrulanmasında sık başvurulan yöntemlerdir.

Örneğin, hedefimiz artmış olan LDL düzeylerini düşürmek olsun. Literatür taraması sırasında Dallas Kalp çalışmasına rastlıyorsunuz. Bu çalışmada, PCSK9 mutasyonu olan Afro-Amerikalıların heterozigot olanlarında LDL kolesterol düzeylerinin %40 daha düşük olduğu saptanmış. Demek ki söz konusu geni mutasyona uğratacak kimyasallar ile bu genin silinmesi LDL düzeylerini düşürecektir.

Ya da hedefimiz Parkinson Hastalığı olsun!

Hastalığın etyopatogenezinde corpus striatumda, bazal ganglionlarda kolinerjik hiperaktivasyon ile dopaminerjik inaktivasyon yatar. Hedef, tremorların, rigitidenin, postür bozukluğunun özetle semptomların ortadan kaldırılması. Öncü moleküller  ya antikolinerjik ya da dopaminerjik aktiviteye sahip olmalı.

Hedef belirlenmesine bir başka örnek de Alzheimer Hastalığı olsun!

Bu hastalıkta kolinerjik fonksiyonlarda düşüş, glutaminerjik fonksiyonlarda artış belirlenmiştir. Bir başka bulgu, nöronların aşırı derecede β-amiloid peptid salgıladığıdır. Söz konusu peptid agregasyon ve akümülasyona uğrayarak beyinde amiloid plaklar oluşturmaktadır. Sentezde hız kısıtlayıcı basamak Gama Sekretaz’ın inhibisyonudur…

Bu durumda ya amiloid plak oluşumunu düşürecek bir ilaç(Faz 3 çalışmalarına gelmiş Tarenflurbil) geliştirmemiz ya kolinerjik tedavi [(kolinesteraz inh) Donepezil, Rivastigmin, Galantamin]  ya da glutaminerjik sistemi baskılayacak bir ilaç kullanmamız gerekecektir.

YMC 123, güçlü bir Gama-sekretaz inhibitörüdür. Faz 3 çalışmalarına kadar gelmiştir ( demek ki klinik kullanıma kadar gelebilen 1-5 ilaçtan birisi). Klinik öncesi etkinlik ve güvenilirlik çalışmaları en az 1 hayvan türünde (Rhesus Türü Maymunlar) başarıyla tamamlanmış. Bu maymunlarda 20-100nM konsantrasyonda kullanıldığında son derece etkin olmuş ve BOS amiloid β düzeylerini %30-40 oranında düşürmüştür…

Maymunlarda yapılan doz çalışmalarında 250 nM ve üzerindeki konsantrasyonlarda β-amiloid düzeylerindeki düşüşün durduğu  ayrıca bu dozdaki uygulamalar sonrası hayvanların beden ağırlıklarında azalma, letarji, karaciğer transaminazlarında artmaya neden olmuştur.

Hedef protein mutasyonunu sağlayan tüm kimyasallar yapı/etki ilişkisi gösterse de göstermese de “Hit” (İsabet) demektir. Bunların içerisinde hedef proteinle yapı/etki ilişkisi kuranlar ise “Lead” (Öncü) bileşiklerdir ki ilaç araştırmaları bu yüzlerce madde üzerinden sürdürülür.

 Tanımlanan Öncünün aranan özellikleri

  • Uygun fizikokimyasal yapı,
  • İstenen hedef için güçlü ve seçici bir yapı,
  • Oral absorpsiyon,
  • Etkin konsantrasyon,
  • Analog oluşumuna uygun olabilmek,
  • Çalışma özgürlüğü.

Öncü Nasıl Optimize Edilir?

Öncünün optimizasyonu, onun gerçek bir ilaç olabilmesi için istenen tüm özelliklere sahip duruma gelmesinin sağlanmasıdır. Örneğin etki gücü, selektivitesi, farmakokinetiği, metabolizması, etkinlik ve güvenilirliğinin optimal düzeylere ulaştırılmasıdır.

Öncü optimizasyonu, tek bir ideal molekül oluşturmanın uzun zaman harcayan, yinelenen bir sürecidir. Tanımlanan 2-3 öncüye dayanarak binlerce yeni bileşik tasarlanır. Her birinin ilaç için ideal olan özellikleri tek bir molekülde toplanmaya çalışılır.

Geliştirme sürecinde onaylanacak aday kriterleri!

  • İn vitro etkinlik
  • İn vitro selektivite
  • Hayvanlarda etkinlik
  • Hedefe yönelme
  • Hastalık markerleri

Güvenlik Kanıtları:

  • Farmakolojik Çalışmalar
  • Metabolizma verileri
  • Hayvan Toksisite çalışmaları
  • Literatür çalışmaları

Yararlandığım Kaynaklar :

Bu yazı hazırlanırken Prof. Dr. Nejat Gacar hocamın ders notlarından yararlanılmıştır.


Merak ettiklerinizi ve eklemek istediklerinizi konu altındaki yorum bölümüne sorabilirsiniz. Cevap vermekten mutluluk duyacağım.

Haydi Hemen Bir YORUM Yazın

Please enter your comment!
Please enter your name here